實驗鼠名人堂 – 基因改造肥胖鼠

瘦素(Leptin) 是從希臘文”leptos” (中文為瘦)轉化而來，為脂肪細胞所分泌的荷爾蒙之一，可以讓大腦接收飽足感訊號進而抑制食慾避免過度進食。

        科學家利用基因改造工程來干擾瘦素與其受器的產生，雖然成因不同，但同樣抑制大腦接收「飽足感」訊號，使得基因改造小鼠呈現暴食的現象產生，而產生了大胃王胖胖鼠ob/ob小鼠(簡稱ob小鼠)與db/db 小鼠(簡稱db小鼠)。

        不同於上一篇文章介紹過的DIO小鼠是因飲食熱量偏高產生肥胖，今天我們要介紹的ob小鼠與db小鼠是屬於基因改造小鼠，透過人為方式修飾了基因，使得特定基因無法表現，最後產生重度的肥胖。

        近年來，科學家發現脂肪組織會分泌許多不同的荷爾蒙與激素，這些物質可以藉由循環系統送到其他組織中與特定受體結合，藉此傳遞訊號來發揮應有的調節功能。以瘦素為例，當體內能量過剩、脂肪組織增加時，脂肪組織會分泌瘦素，透過循環系統抵達腦部和瘦素受體結合，將體內能量足夠的訊息告知下視丘內的飽足中樞，接收到訊號的飽覺中樞則下令抑制食慾，達到減少外部能量攝取的目的。

▲當飽足回饋路徑受到阻礙，無法發揮「能量足夠、抑制食慾」的調節功能，便會持續進食，攝取過多的能量，導致脂肪累積。(國研院動物中心製圖，Original images from Pixabay、スタジオジブリ© 2005-2020 STUDIO GHIBLI Inc)

        前面提到讓大腦飽足中樞工作的關鍵在於瘦素的分泌跟專門的受器用來接收瘦素，科學家利用基因缺陷產製無法產生瘦素的ob小鼠，另一方面改造瘦素受器基因，體內沒有正確受器可與瘦素結合的db小鼠。

        雖然基因缺陷的位置不同，但ob小鼠與db小鼠的下視丘同樣無法接收到來自脂肪組織發出的能量過剩訊號，也因此不會發出抑制食慾的訊號，使得ob小鼠與db小鼠的食量比起一般正常的小鼠來的多。剛出生的ob小鼠和db小鼠肉眼無法辨識，不過大約在3-4週齡大的時候，體重即有明顯差異，最後體重甚至可以高出正常小鼠2倍(詳下方附表)。

        由於ob小鼠與db小鼠的肥胖程度比起DIO小鼠更加嚴重，產生高血糖、高血脂、高血壓等三高疾病，此外也有不孕的現象。在研究應用方面，除了代謝疾病外也常用來作為第二型糖尿病、傷口癒合、第二型糖尿腎臟病、脂肪肝與非酒精性肝硬化等研究模式。

▲(左)正常小鼠 (右)ob小鼠 (圖片來源：國家實驗動物中心）

附表：正常小鼠、DIO小鼠、ob小鼠及db小鼠之8週齡公鼠生理值比較 (小鼠背景基因為C57BL/6J )(資料參考：The Jackson Labortory)

註：DIO小鼠餵食2週高脂飲食。