「阿凡達鼠」-個人客製化試藥的替身

電影「阿凡達」中，科技公司利用人類與原生納美人基因改造為「阿凡達」做為人類的替身，只要連結他的思考和心靈，就可以身手矯健地在潘朵拉星上執行任務。這部 2009 年的科幻電影，演繹「人類擁有替身」的想像，這些建立在科學上的虛構幻想，有實現的可能性嗎？

        近年來，醫學往個人化的精準醫療邁進，現已有可扮演人類替身，代替病患測試藥物效用的「阿凡達鼠」。

        電影中如有專業特技需拍攝時，演員與導演會尋找體態類似的替身演員穿上一樣的服裝，代替演員進行比較特殊、高難度的動作拍攝；試想，如果面對未知病因時，醫生可以找到很多病患的替身先行測試藥物的治療效果，不但可以加速找到有效藥物，縮短治療時程，更能減少試藥期間的藥物副作用帶給病患的痛苦。

        科學家根據這樣的概念，將病患腫瘤移植到實驗小鼠身上，擔任病患的替身，幫忙測試不同的藥物，再將最有效的藥物使用在病患身上。和替身演員一樣，牠們身上的腫瘤必需與病患本體的腫瘤足夠像，才能達到測試藥物療效的目的，這些本身免疫系統缺陷、帶有病患腫瘤的試藥替身就是「阿凡達鼠」。

▲ 「阿凡達鼠」擔任病患的替身，幫忙測試不同的藥物，再把最有效的藥物用在病患身上。產生阿凡達鼠需要2個條件，第一，要有病患的腫瘤; 第二，這隻實驗鼠不能有動物本身的免疫反應，這樣才不會排斥人類的腫瘤。（圖片來源：國研院動物中心）

缺陷不只是缺陷──乘載希望的「免疫缺陷」

        缺陷，通常是個負面的詞彙；然而，科學家卻在實驗小鼠的免疫缺陷裡，找到更多的可能。臨床器官移植後出現免疫排斥現象的事情時有所聞，因此接受器官移植的患者需要服用「免疫抑制劑」來防止排斥反應。不過光是人類同種異體移植都會引發免疫反應，科學家想把人類腫瘤移植到不同物種的實驗小鼠身上（異種移植），相形之下也就更加困難了。

        1962 年，英國Dr. Norman R. Grist在實驗室裡偶然發現了無毛的小鼠，經過愛丁堡遺傳研究所分析證實，這種無毛小鼠染色體上 nu 基因突變，導致免疫系統缺陷（先天性胸腺、T 細胞缺陷），這是科學家發現的第一隻免疫缺陷鼠  nude mice（裸鼠）。裸鼠的免疫缺陷讓科學家有了無限想像，Rygaard 和 Povlsen在 1969 年將人結直腸癌的腫瘤組織，移植到裸鼠身上，成功長出腫瘤，也開啟了利用「人源性腫瘤組織異種移植」（Patient-derived Xenograft, PDX）動物模式研究癌症的新紀元。

忠實呈現病患腫瘤的「阿凡達鼠」

        然而，因為裸鼠身上仍帶有免疫細胞，免疫大軍對移植的人類腫瘤還是誓死抵抗，造成異種移植後成瘤率不高，無法進行藥物測試。科學家便嘗試以外科手術、化學物或輻射、基因操控等方法，試圖誘發出實驗鼠免疫不全的病變，希望能建立免疫不全的程度更高、更能夠接受異種移植的實驗鼠。

        國家實驗研究院國家實驗動物中心於 2015 年成功的孕育出缺乏免疫力、不會排斥人類組織的「高度免疫缺陷（advanced severe immunodeficiency，簡稱ASID）小鼠」，幾乎缺乏所有的免疫細胞，體內完全沒有T細胞、B細胞及自然殺手細胞（NK cell），而巨噬細胞（macrophage）及樹突狀細胞（dendritic cell）則是具有缺陷；ASID小鼠對異種細胞和組織的排斥反應幾近於零，可以提高腫瘤接種成功率。於2019年更進一步運用此高度免疫不全小鼠接種來自病患的腫瘤組織檢體，成功的研發出個人化的藥物測試替身-阿凡達鼠。

▲ 乳癌阿凡達鼠的腫瘤型態 (上圖右) 與病患腫瘤 (上圖中) 的型態相似，而用細胞株在實驗鼠生成的腫瘤型態 (上圖左) 則跟病患腫瘤型態差很多。阿凡達鼠不只增加腫瘤生長的成功率，還能保留病患腫瘤的原有特性，因此阿凡達鼠對藥物的反應也跟病患比較相似。 （圖片來源：國研院動物中心）

        高度免疫缺乏的小鼠身上長出人類的腫瘤成為病患專屬的「阿凡達鼠」，經過病理分析及免疫組織染色確認細胞型態，能夠維持病患自身的腫瘤特性，醫師在尚未辨識確切病因時的經驗性治療期間，便能先以阿凡達鼠同時進行藥物測試，針對不同病患找到最適合的癌症治療藥物，啟了癌症藥物個人化的新時代！